Коллоидные волемически активные плазмозаменители в интенсивной терапии
А.Л.Костюченко, ВМедА, Санкт-Петербург

Стабилизация сниженного ОЦК является одной из задач базисной интенсивной терапии в хирургии. Наиболее быстро она решается в ходе инфузионной терапии использованием волемически активных плазмозаменителей как коллоидных, так и кристаллоидных. Выбор кровезаменителя в конкретной ситуации определяется особенностями патологии, состоянием водно-электролитного гомеостаза больного, знанием врачом функциональных особеностей плазмозаменителя, а также его сиюмоментной досттупностью. Существуют три основных типа волемически активных коллоидных плазмозаменителей:

1. плазма донорской крови и препараты крови - растворы человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) или более дешевый по
   технологии производства препарат - протеин);
   
2. растворы биоколлоидов;
   
3. растворы синтетических коллоидов.
   

Волемический эффект донорской плазмы крови (менее 1,0) и опасность трансфузионных реакций оставляет за это средой исключительно роль эффективного гемостатика для случаев значимой патологии гемостаза. Несмотря на сохраняющуюся популярность растворов ЧСА как плазмоэспандера в среде врачей-практиков к настоящему времени постепенно определяется современная концепция относительно применения в интенсивной терапии растворов ЧСА. Исходя из особенностей некоторых биологических эффектов таких сред (опасность"утечки" из кровеносного русла через поврежденный эндотелий, стимуляция продукции адгезивных молекул эндотелиинов и др.), клницисты все чаще начинают рассматривать ЧСА не как исключительно эффективный волемический плазмозаменитель для медицины критических состояний (МКС). Появились обстоятельные метааналитические исследования (Cohraine Injuries group), прокламирующее определенную опасность для больных ОРИТ широкого использования растворов ЧСА. Cohrain Injuries Group // BMJ, 1998, V 317, p. 235-240
На основании данных контролируемых, рандомизированных исследований делается вывод о том, что не следует использовать растворы ЧСА в лечении пациентов с гиповолемией, ожогами и значительной гипопротеинемией, посколько такая тактика на только не уменьшает летальность, но и напротив, ее существенно увеличивает. Проанализировано 30 исследований, включающих 1419 пациентов. Разница в уровне летальности составила 6 %, т.е. в группах, получавших ЧСА, каждая 17я смерть была следствием его применения.

Более того, рассматриваются некоторые предостережения отноительно его широкого применения, если концентрация в плазме крови больного не достигает критического уровня. Поэтому предла гают использовать препараты ЧСА только в частных клинических ситуациях: как лекарственное средство - транспортер медикаментов, как специфический антиоксиндант (для связывания избытка образо
вавшегося оксида азота NO), как средство подавления продукции избытка ренина при гепаторенальном синдроме и т.д..
Основное внимание в решении задачи стабилизации сниженного ОЦК обращается на использование промышленно производимых плазмо-заменителей с учетом требований, которые формулировались относительно так называемого "идеального плазмозаменителя". Если совместить различные рекомендации, то получается, что "идеальный" плазмозаменитель - инфузионная среда, имеющая:

• высокий непосредственный волемический эффект (не менее 1.0);
  
• достаточно длительный период полувыведения;
  
• утойчивое восстановление сниженного КОД в условиях патологии;
  
• благоприятное влияние на гемореологию;

при отсутствии:

• анафилактоидных реакций на вливание такого препарата;
  
• неблагоприятного влияния активного вещества инфузионной среды на органы выведения и систему гемостаза;
  
• депрессивного влияния на иммунную систему и систему моноцитарных акрофагов СММ (ранее РЭС);
  
• или на синтез сывороточного альбумина печенью.

Существенное значение для выбора плазмозаменителя имеет простота в хранении и транспортировке, а также доступность по фармако-экономическим показателям.

Основные классы плазмозаменителей на основе биоколлоидов:

• плазмозаменители на основе желатина;
  
• плазмозаменители на основе декстрана;
  
• плазмозаменители на основе ГЭК.
  

Существуют и определенные отличия в классах относительно отдельных групп и видов биоколлоидов, что определяет современ ные предпочтения отдельным представителям этих классов. Так, имеются следующие группы 2плазозаменителей на основе желатина, как наиболее исторически старых, относительно их появления в клинической медицине (Первая мировая война):

• растворы на основе оксиполижелатина (OPG) - отчественные желатиноли, модижель, гелифундол Biotest, гелофузал Serumwerk Bernburg;
• растворы на основе полимеров, получаемых путем связывания олигомеров из желатина с помощью мочевины ( 1cross-linked - CLG 0) - гемакцель Behring;
• растворы на основе акттивного веществ, получаемого путем сукцинирования полипептидов из желатина, что приводит к повышанию ММ активного вещества до 35-40 кД - модифицированного жидкого желатина ( 1modified liquid - MLG 0).

Плазмозаменителей на основе желатинa такой группы большинство. Типичный представитель в нашей стране Гелофузин B.Braun.
Отечественный препарат на основе (OPG) - желатиноль имеет широкий диапазон молекулярно-массового распределения (ММР) - от 5 до 100 кД, как фактор несовершенной технологии. Это объясняет:

• его низкий непосредственный волемический эффект (около 0,5) и опасность "утечки" активного вещества в интерстициальное пространство больного;
  
• слабое влияние желатиноля на КОД плазмы крови больного;
  
• короткий период полувыведения (всего 1-2 ч);
  
• рецидив исходных гемореологических расстройств (аггрегация тромбоцитов, секвестрация эритроцитов) после короткого улучшения циркуляторного гомеостаза;
  
• нередкие анафилактоидные реакции;
  
• избыток кальция в желатиноле (более 8 мэкв/л), что исключает применение данного препарата в сочетании с цитратными трансфузионными средами, некоторыми лекарственными средствами.
  

Правда, в некоторых случаях критических состояний, этот недостаток может стать своей противоположностью,, например, при гипокальцемии на фоне тяжелого деструктивного острого панкреатита.
Поэтому препаратами выбора в настоящее время считают инфузионные среды на основе MLG 0- доступный для отечественного клинициста Гелофузин В.Braun. Такие плазмозаменители имеют

• низкий диапазон молекулярномассового распределения при средней ММ до 40 кД.
  
• высокое КОД, которое может превышать КОД плазмы крови.
  
• высокий непосредственный волемический эффект (до 1,0) при малой возможности "утечки" активного вещества в интерстиций из-за формы его молекулы.
  
• большая часть активного вещества препаратов MLG (75%) выделяется через почки, меньшая часть - через кишку;
• 10% активного вещества MLG может метаболизироваться;
  
• растворы MLG безопасны в отношении их влияния на гемостаз, поэтому широко применяются для восполнения операционной кровопотери и для возмещения эксфузированных обёемов плазмы при больших лечебных плазмаферезах;
  
• анафилактоидные реакции на гелофузин практически отсуствуют.
  

Следующий класс плазмозаменителей, внедренный в клиническую практику в исторической последоваттельности (Вторая мировая война) - это плазмозамещающие растворы на основе декстрана. После создания и выпуска в 1954 году в нашей стране препарата среднемолекулярного декстрана - полиглюкина, эти плазмозаменители получили утойчивую прописку в отечественной клинической практике. В дальнейшем были разработы и внедрены плазмозаменители на основе низкомолекулярного декстрана, обладающие активным реокорригирующим эффектом (реополиглюкин), комбинированные полифункцинальные препараты.

Достоинства плазмозаменителей на основе декстрана:

• высокая водоудерживающая способность и высокий НВЭ (превышает 1,0, а для реоглюмана - даже 2.0);
  
• доказанная необходимость использования при малобъемной волемической ресусцитации (МВР) концентрированными растворами
  натрия хлорида;
  
• благоприятное влияние на гемореологию, характерное особенно для низкомолекулярных декстранов;
  
• антитромботическое действие, что характерно больше для среднемолекулярных декстранов;
  
• положительное влияние на гемопоэз специализированных растворов, содержащих железо (полифер, рондеферрин);
  
• наконец, следует отметить благоприятные фармакоэкономические показатели плазмозаменителей на основе декстрана.

Последние годы при производстве активного вещества этих плазмзаменителей улучшилась очистка от анафилактогенных компонентов, а прединфузионное использование гаптен-декстрана с ММ 1 кД (промитен Pharmacia), позволяет позволяет исключить анафилактоидные реакции. Тем не менее установлены и сохраняются некоторые неблагоприятные эффекты этих плазмозаменителей:

• отчетливое торможение синтеза альбумина печенью;
  
• при многократном применении на протяжении значительного периода времени развитие так называемого приобретенного тезариусмоза с блокадой СММ (клеток Купфера) и появлении системных реакций на транслокацию кишечной микрофлоры;
  
• опасность существенных расстройств гемостаза при использовании значительных доз на фоне нестабильного гемостаза: декстрановая коагулопатия не имеет антидотов;
  
• декстран выделяется только почками и почти не метаболизируется в организме больного, поэтому сразу не может применяться при ОПН;
  
• на фоне дегидратации и преренальной олигурии возможность развития серьезной ятрогенной патологии - осмотического нефроза - "декстрановой почки".
  

Эти обстоятельства и прогресс медицинской науки привел к появлению еще одного класса плазмозаменителей типа биоколлоидов - плазмозаменителей на основе гидроксиэтилированного крахмала ( 2ГЭК 0). В последнее десятилетие ХХ эти плазмозаменители стали соперничать с растворами для волемической коррекции на основе декстрана. По данным D.Coorey на 1994 год объем закупок растворов ГЭК на европейском рынке более, чем в 2,5 раза превышает закупки декстранов.
Существуют несколько групп таких плазмозаменитей, которые различаются не только по средней ММ активного вещества. Так, на отечественном рынке представлены:

• Плазмастерил 0Fresenius Kabi, 2Стабизол 0Berlin-Chemie (ММ 450 Кд);
  
• HAES-стерил 0 Fresenius Kabi, 2Инфукол 1 0Serumwerk Bernburg, Рефортан Berlin-Chemie (ММ 250 -200 Кд);
• Волювен Fresenius Kabi (ММ 130 Кд).

Отличительные особенности плазмозаменителей на основе ГЭК
могут оцениваться с позиции трех критериев :

• МM - средняя молекулярная масса,
  
• MS - молекулярное замещение,
  
• DS - степень замещения: число гидроксильных групп на
  глюкозную единицу ГЭК - основной показатель, отражающий
  время циркуляции активного компонента в сосудистом русле.
  

Поэтому при DS, равной 0,7 (Стабизол), период полувыведения - 12 сут, при DS - 0,4-0,55 (HAES-стерил 6% и Рефортан) - менее 10 ч.
В нестоящее время в отечественной клинической медицине популярны плазмозаменители на основе ГЭК с Мm 250 кД и DS менее 20,6. Для них характерны следующие достоинства :

• высокий непосредственный волемический эффект - 1,0;
  
• нет "утечки" активного вещества в интерстиций жизненно важных органов, например, легких;
  
• растворы ГЭК могут использоваться как альтернатива декстрану для так называемой малобёемной волемической ресусцитации при травматическом и геморрагическом шоке;
  
• длительное (до сут) время циркуляции и стабилизации КОД;
  
• улучшение гемореологии за счет стойкой гемодилюции;
  
• ГЭК выделяется преимущественно через почки, но может частично метаболизироваться;
  
• в отличие от ЧСА активное вещество растворов на основе ГЭК блокирует синтез эндотелинов на фоне системной воспалительной реакции;
  
• анафилактоидные реакции на эти среды не описаны.
• растворы ГЭК умеренно тормозят синтез альбумина;
  
• при объемах плазмозамещения (более 20 мл/кг МТ) возможна гипокоагуляция (воздействие на Ф VIII Виллебранда);
  
• при повторных вливаниях ГЭК иниицирует РВС крови;
  
• накопление в клетках ММС возможно, но временно и не доходит до степени стойкой блокады этой системы приобретенного тезаурисмоза. Все это послужило следующим шагом в совершенствовании плазмозаменителей данного класса, что реализовалось созданием и внедрением в клиническую практику Волювена.

Волювен Fresenius Kabi - ГЭК с ММ 130 кД и DS менее 0,6
Его характеризуют:

• достаточно НВЭ - 1,0, без "утечки" активного вещества в интерстиций;
  
• длительное (до сут) время циркуляции и стабилизации КОД;
  
• поэтому Волювен может использоваться у шоковых пациентов для МВР;
  
• Волювен улучшает гемореологию за счет гемодилюции;
  
• выделяется преимущественно через почки (осмотически нефроз (?), одновременно для него характерна быстрая метаболизация;
  
• доказательств ятрогенного нарушения функции почек нет;
  
• анафилактоидные реакции на Волювен не описаны;
  
• при объемах плазмозамещения Волювеном до 33 мл/кг МТ
  возможность существенной гипокоагуляции не доказана;
  
• накопление в клетках ММС и тканях при повторных многократных вливаниях незначительное.

Широкое практическое применение Волювена отечественными клиницистами в ближайшее время окончательно подтвердит его достоинства, полученные при клинической апробации.

Подводя принципиальные итоги представленным выше данным, можно сопоставить их следующим образом:

Объемные ограничения при однократной инфузии и повторном использование коллоидных плазмозаменителей

Попытки создания и внедрения в клиническую практику волемически активных синтетических коллоидных плазмозаменителей были реализованы в конце ХХ века отечественными учеными в Петербургском НИИ гематологии и переливания крови. Это Полиоксидин -раствор синтетического коллоида полиэтиленгликоля с ММ 20 кД.
Несмотря на то, что с момента клинической апробации и начала промышленного производства препарата прошло более 6 лет, даже в нашем городе, а не только в нашей стране полиоксидин не получил досаточного признания: фундаментальных работ по его применению нет. Меж тем его достоинства отчетливы:

• непосредственный волемический эффект достигает 1,0;
  
• период полувыведения полиоксидина - 2 ч;
  
• полиоксидин отчетливо снижает вязкость крови с улучшением гемореологии при вливании в достаточном обёеме на фоне сладжа;
  
• гемокоагуляцию плазозаменитель не нарушает;
  
• в тканях и ММС полиоксидин не накапливается.
• выделяется через почки за сутки при суммарной дозе раствора до 30 мл/кг МТ;
  
• признаков развития осмотического нефроза на фоне использования олиоксилина как волемически активного плазмозаменителя не выявлено.
  

Кроме того, полиоксидин имеет значительные фармакоэкономические достоинства, важные для современной отчественной медицины: на настояящее время - это самый дешевый коллоидный плазмозаменитель. Использование официнальной комбинации в одном растворе полиэтиленгликоля с фумаратом натрия - Полиоксифумарин, образует инфузионную среду, которая наряду с высоким волемическим действием оказывает отчетливое антигипоксическое и цитопротективное действие. Такое сочетанное воздействие чрезвычайно важно при проведении аргументированной инфузионной терапии в медицине критических состояний.